DESCRIPCION

El alprostadil (prostaglandina E1) es una prostaglandina natural, presente en la vesículas seminales y tejidos del cuerpo cavernoso de los varones y en la placenta y ductus arteriosus del feto. El alprostadil se utiliza para tratar la impotencia en el hombre y para el tratamiento del conducto arterioso persistente, hasta que se practique una cirugía paliativa.

La eficacia del alprostadil en la impotencia varía según las causas de esta. Es generalmente menos buena en pacientes con impotencia de etiología mixta en comparación con la impotencia neurogénica, psicogénica, o vasculogénica. En algunos países, además de la inyección intracavernosa, se utiliza una formulación local a base de un comprimido transuretral (*) , y tambien una forma farmacéutica en forma de gel tópico.

Existe una forma inyectable intravenosa pediátrica para uso en neonatos, para el tratamiento del conducto arterioso persistente (**). En estos casos, el fármaco es más efectivo en neonatos con una pO2 bajo antes del tratamiento y con menos de 4 días de edad. Durante la administración del fármaco es necesaria la monitorización respiratoria ya que se produce apnea en el 10-12% de los neonatos

Mecanismo de acción: en la caso de la impotencia, el alprostadil relaja los músculos lisos del cuerpo cavernoso, aumentando, al parecer las concentraciones intracelulares de AMP-cíclico. El alprostadil interacciona con receptores de membrana que estimulan la adenilatociclasa aumentando los niveles intracelulares de AMP-cíclico, activando la proteína kinasa, lo que resulta en una relajación muscular. Este efecto difiere del de la papaverina que inhibe la fosforilización oxidativa inactivando el AMP-cíclico e interfiere con la movilización del calcio durante la contracción muscular.

El alprostadil también antagoniza los efectos vasoconstrictores de la norepinefrina previniendo la liberación neuronal de este transmisor e exalta los efectos de los neurotransmisores vasodilatadores no-adrenérgicos no-colinérgicos. En la impotencia, el alprostadil induce la erección relajando el músculo trabecular y dilatando las arterias cavernosas y sus ramas. Esta dilatación está acompañada pro un aumento del flujo arterial al mismo tiempo que se incrementa la resistencia venosa de retorno. Como resultado, los espacios lagunares se expanden y llenan de sangre quedando atrapada por la compresión de las venas contra la túnica albugínea. El alprostadil no interfiere directamente con la eyaculación o el orgasmo.

En el tratamiento del conducto arterioso persistente, una anomalía congénita del arco aórtico, el alprostadil mantiene abierto el conducto al relajar los musculos lisos del mismo. El alprostadil es solo efectivo antes de que tenga lugar por completo el cierre anatómico del conducto arterioso. La administración de alprostadil a neonatos con defectos congénitos cianóticos cardíacos (flujo pulmonar reducido) ocasiona un aumento del flujo de sangre pulmonar con el correspondiente aumento de la presión parcial arterial de oxígeno (PaO2) y de la saturación de O2. La respuesta de neonato cianótico al tratamiento con alprostadil está inversamente relacionada con la PaO2 inicial. Las mejores respuestas aparecen en los neonatos por valores más bajos de la PaO2 (< 20 Torr) y de menos de 4 días de edad. Los neonatos con PaO2 de 40 Torr o más usualmente muestran una mala respuesta al alprostadil. En los neonatos con restricciones en el flujo sistémico, la administración de alprostadil previene o corrige la acidemia, aumenta el gasto cardíaco, aumenta el flujo y la función renales y, en general, mejora todos los parámetros hemodinámicos.

Farmacocinética: el alprostadil se puede administrar por vía intravenosa, por inyección intracavernosa y mediante un supositorio uretral. La administración i.v. del fármaco requiere de una infusión continua porque el fármaco es metabolizado en un 70 a 90% en un único paso por los pulmones, con una semi-vida de menos de minuto, ocasionando metabolitos inactivos a través de mecanismos de b- y o-oxidación.

Después de la administración intracavernosa o intrauretral, se observan unas altas concentraciones intracavernosas de alprostadil y de su metabolito principal, 5-oxo-13, 14-dihidro-PGE1. Cualquier cantidad de producto que pase a la circulación sistémica es metabolizado rápidamente de modo que no se puede detectar el fármaco en la sangreEl inicio del efecto se observa a los 5-10 minutos después de la administración intracavernosa durante, según los pacientes, entre 30 y 60 minutos. Después de la administración intracavernosa, la erección tiene lugar a los 2-35 minutos, durante al menos una hora. El alprostadil se une a la albúmina en un 81% y, como se ha indicado anteriormente, es rápidamente metabolizado. Los metabolitos se excretan primariamente por vía urinaria.

Toxicidad: Estudios de irritación local del pene realizados en monos a los que se les administraron dosis múltiples semanales hasta 180 días demostraron que no se producen lesiones histológicas o macroscópicas en el pene o tejidos sistémicos relacionadas con el fármaco. Ocasionalmente, se han observado lesiones transitorias asociadas al procedimiento de inyección, tanto en los grupos control como en los grupos tratados con el fármaco de estudio. Estos efectos consistieron en puntos pequeños ligeramente abultados en el lugar de la inyección, los cuales desaparecieron durante el estudio. También se produjeron algunos hematomas y hemorragias subcutáneas. Las lesiones asociadas al procedimiento de inyección fueron reversibles y se resolvieron espontáneamente.

INDICACIONES

El alprostadil está indicado en el tratamiento de la disfunción eréctil. También puede ser útil, junto con otras pruebas diagnósticas, en el diagnóstico de la disfunción eréctil.

El alprostadil se envasa en viales de 5 ml de capacidad. Para su reconstitución debe utilizarse el disolvente (agua estéril para inyección con alcohol bencílico 0,945%) contenido en la jeringa precargada adjunta. Tras la reconstitución por adición de 1 ml de disolvente, la solución resultante contiene 10 o 20 mg de alprostadil por ml, 172 mg/ml de lactosa, y 47 mg/ml de citrato sódico. Una vez reconstituido, no deben introducirse en el vial otros materiales.

La solución se administra por inyección intracavernosa directa. Se recomienda una aguja de calibre 27 a 30 y ½ pulgada de longitud. La dosis de alprostadil debe ser individualizada para cada paciente. No se recomiendan dosis superiores a 60 mg. La frecuencia de inyección recomendada es de no más de una vez al día y no más de tres veces a la semana.

Disfunción eréctil de etiología vasculogénica, psicogénica o mixta:

Administracion intracavernosa:

• Adultos: el ajuste de dosis debe iniciarse con 2,5 mg de alprostadil . Si la respuesta es parcial, la dosis puede aumentarse en 2,5 mg, hasta 5 mg, y, después, con incrementos de 5 a 10 mg, dependiendo de la respuesta eréctil, hasta que la dosis produzca una erección adecuada para mantener relaciones sexuales, no excediendo de 60 minutos de duración. Si no existe respuesta con la primera dosis de 2,5 mg, la segunda dosis puede aumentarse hasta 7,5 mg, seguidos de incrementos de 5 a 10 mcg. El paciente debe permanecer en la consulta del médico hasta que se produzca detumescencia completa. Si no existe respuesta, la dosis superior siguiente puede administrarse a la hora. Si existe respuesta, debe existir, por lo menos, el intervalo de 1 día antes de administrar la dosis siguiente.

Disfunción eréctil de etiología neurogénica:

Administración intracavernosa:

• Adultos: el ajuste de dosis debe iniciarse con 1,25 mg de alprostadil. La dosis puede aumentarse en 1,25 mg hasta 2,5 mg, y, después con un incremento de 2,5 mg, hasta una dosis de 5 mg, y después, incrementos de 5 mg hasta que la dosis produzca una erección adecuada para mantener relaciones sexuales, no excediendo de 60 minutos de duración. El paciente debe permanecer en la consulta del médico hasta que se produzca detumescencia completa. Si no existe respuesta, la dosis superior siguiente puede administrarse a la hora. Si existe respuesta, debe existir, por lo menos, el intervalo de 1 día antes de administrar la dosis siguiente.

Terapia de mantenimiento: Las primeras inyecciones de alprostadil deben realizarse en la consulta del médico por parte de personal sanitario. Una vez ajustada la dosis, y después de recibir las instrucciones y el entrenamiento adecuados, la administración puede realizarse en casa. El médico debe analizar la habilidad y competencia del paciente para la autoadministración. La dosis seleccionada para el tratamiento con autoadministración debe proporcionar al paciente una erección satisfactoria para mantener relaciones sexuales, mantenida no más de 60 minutos. Si la duración de la erección es mayor de los 60 minutos, la dosis de alprostadil debe reducirse. La terapia de mantenimiento para administración en casa debe iniciarse a la dosis determinada por el médico en la consulta; sin embargo, si se necesita un ajuste adicional de la dosis, éste debe realizarse tras consultar con el médico y siguiendo las directrices anteriormente indicadas. Se recomienda que el paciente acuda a la consulta del médico cada tres meses para hacer un seguimiento de la terapia de autoadministración. La dosis media de alprostadil es de 20,7 mg. El vial reconstituido, la jeringa y las agujas están destinados para un solo uso y deben desecharse después de utilizarlos.

Diagnóstico de la disfunción eréctil: En la prueba diagnóstica más sencilla para la disfunción eréctil, los pacientes se monitorizan en cuanto a la aparición de una erección tras la inyección intracavernosa de alprostadil (con un escalonamiento de la dosis, a partir de 2,5 mg, con incrementos de 2,5 mg). También puede utilizarse conjuntamente con otras pruebas, administrando una dosis de alprostadil que induzca una erección con firme rigidez. Estas pruebas son: el Doppler (dosis única de 10 a 40 mg), penograma con radioisótopos (dosis única de 10 mg), arteriografía del pene (una o dos dosis de 10 mg de PGE1) o lavado con 133Xenón (dosis única de 20 mg).

Mantenimiento del conducto arterioso en neonatos con malformaciones en el arco aórtico (solo formulación pediátrica)

Administración intravenosa

• Neonatos: Inicialmente, una infusión i.v. a razón , 0.05-0.1 µg/kg/min. Si la respuesta inicial es inadecuada , se debe incrementar la dosis gradualmente. La dosis usual de mantenimiento de 0.01-0.4 µg/kg/minute. Una vez obtenida la respuesta adecuada, la infusión se debe reducir al mínimo capaz de mantener la respuesta

Tratamiento intrauretral (sólo los pellets: Adultos: el tratamiento se debe inicia con dosis de 125 µg o 250 µg. Si fuera necesario, esta dosis de pueden aumentar (o disminuir) progresivamente hasta que el paciente consiga una erección suficientemente larga como para mantener una relación sexual normal. El número máximo de administraciones es de 2 en 24 horas

No existen directrices específicas de tratamiento para los pacientes con insuficiencia renal aunque, en principio, no parecen necesarias reajustes en las dosis.

Tratamiento local (crema al 0.3%) : aplicar la cantidad de crema facilitada por el dispensador 10 minutos antes de mantener la relación sexual

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El alprostadil no debe utilizarse en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco; o en pacientes con condiciones de predisposición al priapismo, (erección prolongada de más de cuatro horas), como anemia falciforme, mieloma múltiple o leucemia; o en pacientes con deformación anatómica del pene, como angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie. Los pacientes con implantes de pene no deben ser tratados con alprostadil. No debe ser utilizado en aquellas personas para las cuales la actividad sexual está desaconsejada o contraindicada.

Se sabe que puede aparecer priapismo tras la administración intracavernosa de cualquier sustancia vasoactiva, incluyendo alprostadil. Se debe instruir a los pacientes para que comuniquen a su médico cualquier erección que persista más de 4 horas. Con poca frecuencia puede aparecer fibrosis, incluyendo enfermedad de Peyronie. Se recomienda realizar un seguimiento regular de los pacientes, con examen cuidadoso del pene, para detectar signos de fibrosis. El tratamiento con alprostadil debe suprimirse en aquellos pacientes que desarrollen angulación del pene, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie.

Los pacientes tratados con anticoagulantes, tales como warfarina o heparina, pueden tener mayor predisposición a sufrir hemorragias tras la inyección intracavernosa. La inyección de alprostadil puede inducir pequeñas hemorragias en el lugar de inyección. En aquellos pacientes infectados con enfermedades de transmisión sanguínea, este hecho podría aumentar la transmisión de dichas enfermedades a su pareja.

La utilización de alprostadil por vía IC no ofrece ninguna protección frente a las enfermedades de transmisión sexual. Los pacientes que utilicen alprostadil deben ser informados de las medidas necesarias para evitar el contagio de las enfermedades transmitidas por vía sexual, incluyendo el virus de la inmunodeficiencia humana.

No se ha estudiado el uso de alprostadil en pacientes con implantes peniles. Tampoco hay experiencia en su utilización por homosexuales.

El alprostadil debe ser empleado con precaución en neonatos con depresión respiratoria. Se han comunicado apneas en el 12% de los neonataos con defectos cardíacos congénitos tratado con el fármaco, sobre todo cuando su peso era inferior a los 2 kg en el momento de nacer. Generalmente, la apnea tuvo lugar durante la primera hora de infusión. La función respiratoria debe ser monitorizada durante todo el tratamiento y el fármaco sólo se debe utilizar si hay posibilidad de una asistencia ventilatoria inmediata. El alprostadil no se debe utilizar en neonatos con síndrome de distress neonatal. En estos pacientes, se debe cerrar el conducto arterioso para prevenir la sobrecarga de la respiración pulmonar. Se debe llevar a cabo un diagnóstico diferencial entre el síndrome de distress repiratorio y una cianosis cardiaca (por insuficiencia del flujo sanguíneo pulmonar).

INTERACCIONES

No se han observado interacciones con otros fármacos con ninguna de la formas farmaceúticas de alprostadil. Sin embargo, el uso concomitante del alprostadil con fármacos antihipertensivos puede aumentar el riesgo de hipotensión.

La formulación pediátrica ha sido utilizada conjuntamente con una terapia estándar para pacientes neonatos con problemas pulmonares y circulatorios incluyendo antibióticos (penicilina y gentamicina), vasopresores ( dopamine, isoproterenol, etc), glucósidos cardíacos y diuréticos ( furosemide).

Interacciones con fármacos sistémicos son poco probables dada la baja absorción del alprostadil administrado por vía intrauretral.

Los fármacos que afectan la función eréctil pueden influir sobre la respuesta al alprostradil. Se desconocen por el momento este tipo de interacciones.

REACCIONES ADVERSAS

Se han observado reacciones adversas gastrointestinales después de la administración i.v. del alprostadil. Se produce diarrea en un 2% de los pacientes y regurgitación e hiperbilirrubinemia en <1% de los pacientes. Otros efectos adversos comunicados después de la administración i.v. incluyen anuria, hematuria, peritonitis, hipoglycemia, e hperkaliemia. En un 1% de los pacientes tratados con alprostadil i.v. se observó coagulación intravascular diseminada y en <1% anemia, hemorragias y trombocitopenia. En un 2% de los casos se comunicó sepsis.

La apnea es relativamente frecuente (12%) en los neonatos con defectos congénitos cardíacos, generalmente más frecuentes cuando el peso es inferior a los 2 kg al nacer y suele observar en la primera hora de tratamiento Otros efectos respiratorios, en < 1% son bradipnea, jadeos, hipercapnia, depresión respiratoria y taquipnea. Otras reacciones adversas comunes son fiebre (14%) y convulsiones (4%). Con menos frecuencia se han observado los siguientes efectos adversos: hemorragia cerebral, hiperextensión del cuello, hiperirritabilidad, hipotermia, temblores, letargia y entumecimiento.

La injección intracavernosa del alprostadil ocasiona hipotensión in <1% de los pacientes y raras veces tiene significancia clínica. Otras reacciones adversas sistémica asociadas al alprostadil intracavernoso o transuretral incluyen cefaleas, dolor de espalda, síntomas parecidos a los de la gripe, dolor pélvico, edema periférico, dolor perineal, prostatitis, alteraciones respiratorias (rinitis, sinusitis, congestión nasal, infecciones del tracto respiratorio superior y tos).

Las reacciones locales adversas en los pacientes tratados de impotencia son, a menudo ligeras y pasajeras. En el 7% estas reacciones locales provocaron la interrupción del tratamiento. Las más frecuentes son dolor en el pene (36%), uretral (13%( y testicular (5%). Hemorragias o manchas de sangre y otras abrasiones de la uretra se presentan en el 3% de los pacientes. En los estudios clínicos realizados con la forma transuretral (Muse®), se comunicaron priapismo (erección rígida > 6 horas) y erección prolongada (entre 4 y 6 horas) en el 0.1% y 0.3% de los casos, respectivamente. En el caso de las inyecciones intracavernosas, el priapismo suposo el 4% de los casos y la erección prolongada el 0.4%. Después de las relaciones sexuales con hombres tratados con la formulación transuretral, el 5.8% de las mujeres mostraron irritación vaginal y ardor, frente al 0.8% después del placebo.

Las reacciones locales más frecuentes después de la inyección intracavernosa son dolor en el pene (37%) , fibrosis penil (3%), reacción en el punto de la inyección [hematoma (3%), equimosis (2%)], desórdenes peniles [tumefacción, infección por hongos, fimosis, irritación, prurito, eritema, decoloración del glande, goteo] (3%), rash penil (1%), y edema penil (1%). La incidencia de priaprismo es menor que cuando se combina un tratamiento con fentolamina y paparaverina. El paciente deberá solicitar asistencia médica en caso de una erección que se prolongue más de 4 horas.

PRESENTACION

• Caverject Vial liof. 10 mcg
• Caverject Vial liof. 20 mcg
• SUGIRAN Amp. 20 mcg
• (*) Muse®: Pellets para uso transuretral (USA)
• (**) Prostin VR Pediatric® para uso i.v. (USA)
• Vitaros, crema: alprostadil al 0.3%

REFERENCIAS

• Costabile RA, Mammen T, Hwang K. An overview and expert opinion on the use of alprostadil in the treatment of sexual dysfunction. Expert Opin Pharmacother. 2008 Jun;9(8):1421-9. Review.
• Steggall MJ. Erectile dysfunction: physiology, causes and patient management. Nurs Stand. 2007 Jul 4-10;21(43):49-56;
• atzimouratidis K, Hatzichristou DG. A comparative review of the options for treatment of erectile dysfunction: which treatment for which patient? Drugs. 2005;65(12):1621-50. Review.
• Urciuoli R, Cantisani TA, CarliniI M, Giuglietti M, Botti FM. Prostaglandin E1 for treatment of erectile dysfunction . Cochrane Database Syst Rev. 2004;(2):CD001784. Review.
• Lue TF, Lee KL. Pharmacotherapy for erectile dysfunction. Chin Med J (Engl). 2000 Apr;113(4):291-8.